全球空心胶囊市场浅谈

      胶囊剂是药品古老的剂型之一，起源于古埃及[1]。维也纳的药剂师de Pauli于1730年在其旅行日记中已提到采用卵形胶囊来掩盖药物的不良气味，以减轻患者的痛苦[2]。100多年后，药剂师Joseph Gerard Auguste Dublanc和Francois Achille Barnabe Mothes于1843年获得世界上首个明胶胶囊的专利，并不断改进以适应工业化生产[3,4]；此后，有很多关于空心胶囊的专利诞生。1931年，Parke, Davis公司的Arthur Colton成功地设计和制造了空心胶囊的自动生产设备，并生产出世界上第一粒机制空心胶囊。有趣的是，时至今日，空心胶囊生产线仅在Arthur设计的基础上持续改进，以提高产品质量及生产效率。

       目前，胶囊剂在保健和制药领域获得了长足而快速的发展，已成为口服固体制剂最主要的剂型之一。自1982年到2000年，全球批准的新药中，硬胶囊剂型呈现上升的趋势。

图1.自1982年，新分子药物胶囊剂和片剂比较

       随着药品制造和研发产业的发展，胶囊剂的优势获得更多的认可，主要表现在以下几个方面：

1.患者的偏好

       与其他剂型相比，硬胶囊能有效掩盖药物的不良气味，易于吞服，多样的颜色和印字设计使得药物更具辨识度，从而有效地提高用药的顺应性。1983年，欧美权威机构所作的调研显示，在入选的1000名患者中，54%的人首选硬胶囊剂，29%的人选择了糖衣微丸，只有13%的人选择了片剂，另有4%的人没有做出明确的选择。

2.研发效率高

       2003年Tufts报告指出，1995至2000年间，药品研发成本增长了55%，全球药品平均研发成本已达8.97亿美元。众所周知，药品越早上市，专利药品的市场独占期就越长，制药企业的新药利润就会大幅度增加。胶囊剂所使用的辅料平均为4种，与片剂的8-9种相比明显减少；胶囊剂的检测项目也较少，其方法建立，验证及分析的成本几乎为片剂的一半。因此，较片剂而言，胶囊剂的研发时间比片剂至少缩短半年。

       通常，药品研发中22%的新化合物实体能够进入一期临床，其中不足1/4能够通过三期临床试验。新药研发机构尽早对新化合物实体进行有效筛选就能有效地降低成本。为此，世界空心胶囊制造业相应开发了适合于啮齿类动物试验的临床前胶囊（PCcaps®）；适合于生产临床胶囊样品的精密微量充填设备（Xcelodose®），以及适合大规模临床试验的临床双盲胶囊（DBcaps®）等全系列产品，以支持降低研发成本，提高研发效率。

       此外，胶囊有不同大小的型号超过9种，为药物剂量的设计提供了多重选择。制剂技术及相关设备的发展，也使得胶囊剂适合于更多特殊性质的化合物，如难溶于水的化合物。分析表明，通过高通量筛选和组合化学获得的新化合物实体有50%难溶于水（20μg/mL），无论是充液胶囊还是软胶囊都能够满足这种化合物制剂的需求。

3.生产成本低

       与片剂相比较，硬胶囊剂的GMP生产车间具有工艺设备少，空间利用率高，布局更合理，生产过程检验次数少，质控参数少，所需操作人员少，交叉污染风险低，制备工艺简单、生产工序少、所需辅料单纯、成本低等优势。据权威专家估计，硬胶囊剂的综合成本比片剂要低25-30%[5]。

图2. 片剂与胶囊剂生产线的比较

       随着胶囊剂的蓬勃发展，作为主要辅料之一的空心胶囊也有不俗的表现。2007年，全球空心胶囊总销量已经超过3100亿粒，其中94%是明胶空心胶囊，而另外6%则来自于非动物源性胶囊，其中羟丙甲纤维素（HPMC）空心胶囊的年增长率超过25%。

       非动物源性空心胶囊销售的大幅增长，反映了国际上崇尚天然产品的消费趋势。仅以美国为例，“从未吃过动物源性产品”的人口有7千万，有“素食意愿”的人口占总人口的20%。除了天然概念之外，非动物源性空心胶囊还具有各自独特的技术特点，如HPMC空心胶囊含水量极低，韧性好，适合于吸湿性与水分敏感性的内容物；普鲁兰空心胶囊崩解迅速，透氧率极低，适合于强还原性物质。不同的特点使得各种空心胶囊产品在特定的市场和产品类别中获得成功。

      从全球范围来看，空心胶囊的生产相对集中，规模最大的5家生产企业的市场占有率（以销售金额计）合计近70%，分别为：

1.Capsugel：市场占有率50%

       Capsugel 的前身为生产出世界上第一粒机制空心胶囊的Parke, Davis 公司。Capsugel在全球共有九个空心胶囊生产基地，供应着全世界大多数，尤其是发达国家和地区；3个研发中心，对空心胶囊生产工艺、设备，新产品及新应用不断地进行探索，自主开发了世界上生产效率最高，控制技术领先的空心胶囊生产线，并且开发了适用于胶囊剂研发各阶段的独特的胶囊产品和设备。除了传统的明胶空心胶囊，1997年起，Capsugel在世界各地成功上市Vcaps®（羟丙甲纤维素）和Npcaps®（普鲁兰多糖）植物源性空心胶囊，市场占有率达80%。近年，Capsugel推出了充液胶囊Licaps®产品，不仅在保健品领域获得成功，在药品领域也引发强烈的兴趣。

2.Qualicaps：市场占有率9%

       Qualicaps是一家总部位于日本的胶囊公司，有百年的胶囊生产历史，全球有5个生产基地，主打产品Qualicaps®销量占明胶空心胶囊市场的9%，产品线中亦包含HPMC材质的两节式空心胶囊，商品名Quali-V®，目前市场占有率为3%。

3.Associated：市场占有率5%

       Associated是一家总部位于印度的公司，除了两家工厂生产两节式空心硬胶囊产品外，还经营包装材料、制药设备等业务。Associated的非明胶空心胶囊尚在起步阶段。

4.Suheung：市场占有率3%

       Suheung是一家韩国的胶囊生产企业，始建于1973年，在韩国和越南拥有两个生产基地，目前全球市场占有率为3%，是韩国国内市场的主要供应商，同时经营软胶囊业务。

5.Farmacapsules：市场占有率2%

      Farmacapsules总部位于美国，主要供应部分美洲和欧洲市场。

图3. 全球空心胶囊市场（以金额计）

       纵观全球空心胶囊市场的发展，关注产品安全，提高产品质量，严格原辅料供应，强化生产过程控制，加快新产品开发、推广新技术应用已成为行业最显著的特点。中国是空心胶囊生产的大国，年产量约1000亿粒，占世界产量的30%，绝大部分内销。我国空心胶囊要做强，进入国际市场，特别是发达国家，空心胶囊生产企业还需更多地关注产品的质量和安全。

参考文献
[1] La Wall, C. H., 4000 years of pharmacy, an outline history of pharmacy and the allied sciences, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia/London/Montreal, 1940
[2] Feldhaus, F. M.: Zur Geschichte der Arzneikapsel. Dtsch. Apoth.-Ztg, 94 (16), 321 (1954)
[3] Französisches Patent Nr. 5648, Erteilt am 25. März 1834
[4] Planche und Gueneau de Mussy, Bulletin de I'Académie Royale de Médecine, 442-443 (1837)
[5] Graham Cole, Evaluating Development and Production Costs : Tablets Versus Capsugels. Capsugel Library