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羟丙甲基纤维素(HPMC)空心胶囊的特性及应用

作者:刘源     摘自:《医药&包装》

      在胶囊剂的百年历史中,明胶以其广泛的来源,稳定的理化性质以及优秀的加工性能一直保持主流囊材的地位。随着人们对胶囊剂偏好的增加,空心胶囊更加广泛地应用于食品,药品及保健品领域。

       然而,疯牛病及口蹄疫的发生和传播使得人们开始对动物源性的产品产生担忧。明胶最常用的原料是牛和猪的骨与皮,其风险渐渐为人们关注。为了降低空心胶囊原料的安全风险,业内专家不断研究和开发合适的植物源性囊材。

       另外,随着胶囊剂品种的增加,其内容物的多样性也逐渐使人们认识到,明胶空心胶囊与一些具有特殊性质的内容物存在相容性问题。比如,含醛基或在一定条件下反应生成醛基的内容物,可能会导致明胶的交联反应(Cross-linking);还原性强的内容物,可能会与明胶发生美拉德反应(Mailard Reaction);吸湿性强的内容物会使明胶囊壳失水,失去原有的韧性。上述明胶空心胶囊的稳定性问题使得新型囊材的开发受到更多关注。

       哪些植物源性的材料适用于生产空心硬胶囊呢?人们进行过很多尝试。中国专利文献申请号200810061238.X申请了以纤维素硫酸钠作为主要囊材;200510013285.3申请了以淀粉或淀粉组合物为主要囊材;Wang GM[1]报道了以壳聚糖胶囊原料制造空心胶囊;张小菊等[2]报道以魔芋-大豆蛋白为主要囊材的产品。当然,研究最多的还是纤维素类材质。其中,羟丙甲基纤维素(HPMC)制造的空心胶囊已形成规模化的生产。

      HPMC广泛地应用于食品药品领域,是一种常用的药用辅料,各国药典均有收载;FDA及欧盟批准HPMC为一种直接或间接的食品添加剂;GRAS收载为安全物质,编号No. GRN 000213;JECFA数据库收载,INS No.464,未对HPMC日服用量极量值做出限制;1997年中国卫生部批准其为食品添加剂,增稠剂(编号20),适用于各类食品,按生产需要量添加[2-9]。由于和明胶性质的差异,HPMC空心胶囊的处方较为复杂,需要添加一些胶凝剂,如阿拉伯胶,卡拉胶(海藻胶),淀粉等。

      HPMC空心胶囊是一种具备天然概念的产品,其材质及生产工艺为犹太教、伊斯兰教和素食协会所认可,能够满足各种宗教及饮食习惯人群的需求,接受度较高。除此之外,HPMC空心胶囊还具有以下独特的性质:

含水量低——比明胶空心胶囊低约60%

      明胶空心胶囊的含水量一般为12.5%-17.5%[10]。无论在空心胶囊生产、运输、使用以及保存的过程中都应把环境的温、湿度控制在一个合适的范围内。合适的温度为15-25℃,相对湿度为35%-65%,这样方可长期保持产品的性能。HPMC膜所含的水分很低,一般为4%-5%,比明胶空心胶囊的含水量低约60%(Fig 1.)。 在长期储存时与环境中的水分交换,会使HPMC空心胶囊在规定包装中的含水量有所升高,但5年内不会超过9%。

Fig1. LOD comparison of HMPC and Gelatin shells in under different RH

      含水量低的特点使得HPMC空心胶囊适合于吸湿性或水分敏感性内容物的填充,以延长产品的保质期。

      DSM营养品公司2005年的一项研究中,比较了HPMC空心胶囊(Vcaps®)和明胶空心胶囊对益生菌(Lafti® L-10嗜酸乳杆菌)稳定性的影响。益生菌是一类活的微生物,口服足够数量的益生菌能够改善宿主肠道微生物的平衡,用于治疗肠道疾病,通常认为仅有活菌才能产生益生功能。然而,益生菌对水分非常敏感,过多的水分会导致活菌的死亡[12]。DSM在不同的湿度下将Lafti® L -10及辅料充填入HPMC胶囊和明胶空心胶囊,并考察其稳定性。结果表明,与明胶空心胶囊相比,HPMC空心胶囊能够较好地保持产品的活菌数量,并延长益生菌产品的效期(Fig 2.)

Fig2. Stability comparison of HPMC and gelatin shells in probiotic products

高韧性,无脆碎

      上文提到,明胶膜有规定的水分含量,如果低于这一限度,明胶膜会发生明显的脆碎。无任何添加物的普通明胶空心胶囊在水分含量为10%时,即有10%以上的脆碎风险;当水分持续降低至5%时,则会出现100%的脆碎。相比而言,HPMC空心胶囊的韧性要好得多,即使环境湿度低,也保持良好的性能(Fig 3)。当然,不同处方的HPMC空心胶囊在低湿度下的脆碎发生率会呈现较大差异。

Fig3. Flexibility at different moisture level

      相反,明胶空心胶囊放置在高湿度的环境下,囊壳吸水后会变软,变形,甚至塌陷。HPMC空心胶囊即使在高湿度的条件下也可保持较好的形态和性能。因此,HPMC空心胶囊对环境的适应性很强,当产品的销售区域覆盖多种气候带或者储存条件相对较差的时候,HMPC空心胶囊的这一优势尤为显著。

化学稳定性强

      明胶胶囊的交联反应是胶囊制剂遇到的棘手问题。由于内容物的醛基与明胶中氨基酸的氨基发生反应形成网状结构,造成囊壳在体外溶出条件下难以溶解,从而影响药物的释放。羟丙甲纤维素是一种纤维素衍生物,化学惰性,与大多数物质相容性极好,因此HPMC空心胶囊没有交联反应的风险,化学稳定性较高(Fig4)。

Fig 4. Dissolution comparison of HPMC and Gelatin shells under stressed conditions

良好的包衣性能

      肠溶胶囊应用于易遭胃酸破坏、对胃粘膜刺激性或需靶向给药的药物。国际上通行的肠溶胶囊剂工艺为肠溶微丸和胶囊整体包衣。HPMC空心胶囊在胶囊整体包衣上显示出独特的优势。

      研究表明,由于HPMC空心胶囊的表面较为粗糙(Fig 5),与大多数肠溶包衣材料的亲和力明显高于明胶,包衣材料附着的速度和均匀度明显优于明胶,尤其是体帽结合部包衣的可靠性显著提高。体外溶出度检测显示HPMC胶囊包衣后胃内的渗透率更低,在肠道中有良好的释放[13]。

Fig5. Scanning electron micrographs of the surface of HPMC and gelatin capsules

HPMC空心胶囊

明胶空心胶囊

Fig 6.Dissolution of paracetamol from HPMC capsules coated with Eudragit® L30D-55 and Eudragit® FS 30 D. N=3

结 语

      HPMC空心胶囊的特性使其应用领域不断拓宽。从全天然的产品,到水分敏感或吸湿性内容物,如今在干粉吸入剂以及肠溶包衣领域也有独特的应用。需要注意的是,目前国内外上市的HPMC空心胶囊,其透氧率相对较高,崩解较明胶空心胶囊略慢,但体内生物利用度相仿[11],在研发时应予考虑。

      众所周知,从实验室研究、规模化试验、工业化生产至市场化推广,要走很长的路。这也就是为什么,在多年的研发以后,仅有少数植物源性材质的空心胶囊产品成功上市的原因。1997年,Capsugel率先在美国上市HPMC空心胶囊VcapsTM,为口服胶囊剂提供了一种新的选择。目前,全球HPMC空心胶囊的年销售量已超过200亿粒,并且以每年25%的速度增长。

参考文献
1.Wang GM,Chen CH,Ho HO,et al. Novel design of osmotic chitosan capsules characterized by asymmetric membrane structure for in situ formation of delivery orifice [J]. Int J Pharm,2006,319(122):71 - 81.
2.张小菊,姜发堂. 植物硬空心胶囊成型工艺研究. 食品科技. 2008,33(12):60-62
3.食品添加剂使用卫生标准 GB2760-1996,1997年增补品种,中国卫生部
4.U.S. Food and Drug Administration. CFR 21 172.665.
http://www.access.gpo.gov/nara/cfr/waisidx_08/21cfr172_08.html
5.U.S. Food and Drug Administration. FOOD ADDITIVE STATUS LIST
http://www.cfsan.fda.gov/~dms/opa-appa.html
6.JECFA. 1991. 37th Meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. World Health Organization, Geneva. FAS, 28, pg.289-297.
7.31st Session of the Codex Alimentarius Commission (2008),ISN No.418
http://www.codexalimentarius.net/gsfaonline/additives/details.html?id=6
8.Japan’s Specifications and Standards for Food Additives(7th Edition), The Ministry of Health and Welfare,2000,Monograph D177
http://www.ffcr.or.jp/zaidan/FFCRHOME.nsf/pages/spec.stand.fa-c-monographs
9.Summary of Evaluations Performed by the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives
http://jecfa.ilsi.org/evaluation.cfm?chemical=GELLAN%20GUM&keyword=GELLAN%20GUM
10. “明胶空心胶囊”,中国药典,第Ⅱ部,438-439
11. 杨会英,吴朝阳等. 羟丙甲纤维素空心胶囊对药物溶出的影响. 药物分析杂志 2004,24(6):651-652
12. 孙欣,陈西广. 保持益生菌食品中益生菌活性的技术方法. 食品工业科技. 2007,28(9):232-235
13.Ewart T. Cole, Robert A. Scott, etc. Enteric coated HPMC capsules designed to achieve intestinal targeting. International Journal of Pharmaceutics. 231(2002):83-95


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